Wpływ lidokainy na działanie rokuroniumu – wyniki badania klinicznego

Metodyka badania naukowego

Badanie przeprowadzono jako randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, z równoległymi grupami w Międzynarodowym Centrum Badań Klinicznych nad Rakiem Szpitala Uniwersyteckiego Kobe. Protokół badania został zarejestrowany w rejestrze badań klinicznych Uniwersytetu Medycznego (UMIN000050673) i zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną. Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi CONSORT, a wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę przed randomizacją.

Kto był badany?

Do badania włączono pacjentów w stanie ASA I lub II, w wieku 50-80 lat, zakwalifikowanych do planowych operacji w znieczuleniu ogólnym bez intubacji tchawicy. Kryteria wykluczenia obejmowały: poziom aminotransferazy alaninowej >100 U/L, kreatyniny >1,5 mg/dL, choroby nerwowo-mięśniowe, historię wielolekowych alergii, przeciwwskazania do stosowania lidokainy (ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca lub alergia na miejscowe środki znieczulające z grupy amidów), przyjmowanie propranololu lub amiodaronu oraz przewidywane trudności w zarządzaniu drogami oddechowymi. Ostatecznie analizie poddano 55 pacjentów: 30 w grupie lidokainy (LG) i 25 w grupie placebo (PG).

Opis badania

Celem badania była ocena wpływu dożylnego podania lidokainy w dawce 1,5 mg/kg na czas pojawienia się działania (onset time, OT) i czas trwania działania (duration of action, DUR) rokuroniumu w dawce 0,4 mg/kg. Badanie miało rozstrzygnąć kontrowersje z wcześniejszych publikacji dotyczących interakcji lidokainy z aminosteroidowymi niedepolaryzującymi środkami zwiotczającymi mięśnie.

Wcześniejsze badania kliniczne wykazały, że podanie dożylne lidokainy przed wekuronium skracało czas pojawienia się działania, ale wyniki dla rokuroniumu były niejednoznaczne. Problemy metodologiczne wcześniejszych badań obejmowały podawanie innych leków z działaniem blokującym przewodnictwo nerwowo-mięśniowe przed określeniem wartości kontrolnej oraz stosowanie dawek intubacyjnych rokuroniumu (0,6 mg/kg), przy których czas działania może być zbyt krótki, by wykryć różnice wywołane lidokainą.

Anestezję indukowano za pomocą remifentanylu (0,1 μg/kg/min) i propofolu (4 μg/ml) przy użyciu systemu infuzji sterowanej docelowym stężeniem. Po utracie świadomości zakładano urządzenie nadgłośniowe (i-gel). Monitorowanie nerwowo-mięśniowe przeprowadzano zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami, wykorzystując elektromiografię (TetraGraph FTG2001) z elektrodami powierzchniowymi umieszczonymi wzdłuż nerwu łokciowego nadgarstka.

Po stabilizacji parametrów oddechowych (EtCO₂ 40-45 mmHg) kalibrowano elektromiografię i rozpoczynano stymulację TOF (train-of-four) co 20 sekund. Po uzyskaniu stabilnych pomiarów wyjściowych, pacjenci otrzymywali dożylnie bolus 1,5 mg/kg lidokainy lub równoważną objętość 0,9% roztworu soli fizjologicznej przez 1 minutę. Następnie, 10 sekund po kolejnej stymulacji TOF, podawano 0,4 mg/kg rokuroniumu i przepłukiwano 10 ml soli fizjologicznej.

Temperatura dystalnej części przedramienia była utrzymywana na poziomie >32°C, a temperatura pachowa >36°C przy użyciu systemu ogrzewania pacjenta. Wielkość próby (27 pacjentów na grupę) obliczono na podstawie wcześniejszych badań, zakładając klinicznie istotne skrócenie OT o 20% (31 sekund), przy dwustronnym poziomie istotności 5% i mocy 80%.

Wyniki

Głównym punktem końcowym był czas pojawienia się działania (OT), definiowany jako czas w sekundach od podania rokuroniumu do maksymalnego osłabienia pierwszego skurczu (T1) w odpowiedzi TOF. Średni (SD) OT dla grupy LG (n=30) i PG (n=25) wynosił odpowiednio 368,0 (170,5) i 314,8 (161,1) sekund, bez istotnej statystycznie różnicy (p=0,24).

Drugorzędowe punkty końcowe również nie wykazały istotnych różnic między grupami:

• Czas 50% depresji (DT₅₀): mediana [IQR] wynosiła 91 [75-160] sekund w grupie LG i 90 [70-130] sekund w grupie PG (p=0,71)
• Czas 100% depresji (DT₁₀₀): średnia (SD) wynosiła 243,8 (149,8) sekund w grupie LG (n=13) i 215,4 (82,9) sekund w grupie PG (n=15) (p=0,53)
• Czas trwania działania (DUR): średnia (SD) wynosiła 17,9 (6,8) minut w grupie LG (n=8) i 20,3 (6,8) minut w grupie PG (n=12) (p=0,45)

Warto zauważyć, że w przypadku DT₁₀₀ i DUR analizowano mniejszą liczbę pacjentów, ponieważ nie u wszystkich osiągnięto 100% depresji T1 lub całkowite zniknięcie T1.

Wnioski

Badanie wykazało, że uprzednie podanie lidokainy w dawce 1,5 mg/kg nie wpływa na czas pojawienia się działania ani czas trwania działania rokuroniumu w dawce 0,4 mg/kg. Wyniki te różnią się od wcześniejszych doniesień dotyczących wekuronium, gdzie lidokaina skracała czas wystąpienia działania.

Autorzy proponują kilka możliwych mechanizmów wyjaśniających te różnice, w tym: (1) różne szybkości hamowania receptorów presynaptycznych, (2) różne preferencyjne miejsca wiązania na receptorach postsynaptycznych, (3) różną siłę działania środków zwiotczających oraz (4) strukturalne zmiany w receptorach nikotynowych acetylocholiny (nAChR).

Lidokaina, choć głównie działa jako bloker kanałów sodowych, wpływa również na receptory acetylocholiny (AChR), odwracalnie blokując prądy indukowane przez acetylocholinę. W małych dawkach hamuje presynaptyczne uwalnianie acetylocholiny, a w większych dawkach hamuje również postsynaptyczne AChR. Badania wirtualnego dokowania z wykorzystaniem modeli nikotynowych AChR (nAChR) wykazały, że lidokaina wiąże się z kanałem porowym, domeną transbłonową (TMD) i domeną zewnątrzkomórkową (ECD).

Szczególnie istotna wydaje się obserwacja, że wekuronium preferencyjnie wiąże się z interfejsem α/δ receptora nAChR, podczas gdy rokuroniom nie wykazuje selektywności miejsca. Lidokaina, która prawdopodobnie również nie ma selektywności miejsca wiązania, może działać synergistycznie z wekuronium (wiążąc się z interfejsem α/ε o niskim powinowactwie do wekuronium), ale nie z rokuronium, którego powinowactwo do obu miejsc wiązania jest wyższe niż lidokainy.

Dodatkowo, siła działania rokuroniumu jest około sześciokrotnie mniejsza niż wekuronium, co oznacza, że liczba podawanych cząsteczek rokuroniumu jest około sześć razy większa niż wekuronium przy porównywalnych dawkach klinicznych. To może tłumaczyć krótszy czas działania rokuroniumu i trudność w wykryciu wpływu lidokainy.

Ograniczeniami badania były: stosowanie tylko jednej dawki lidokainy, pomiary co 20 sekund (co mogło nie wykryć subtelnych różnic) oraz użycie elektromiografii mięśnia odwodziciela palca małego zamiast akceleromiografii mięśnia odwodziciela kciuka stosowanej w poprzednich badaniach.

Wyniki mają istotne znaczenie kliniczne, potwierdzając bezpieczeństwo stosowania lidokainy przed podaniem rokuroniumu w kontekście przewidywalności blokady nerwowo-mięśniowej podczas znieczulenia ogólnego, szczególnie w przypadkach stosowania mniejszych dawek rokuroniumu do kontroli dróg oddechowych z użyciem urządzeń nadgłośniowych lub zapobiegania uogólnionym drgawkom związanym z zmodyfikowaną terapią elektrowstrząsową.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Międzynarodowym Centrum Badań Klinicznych nad Rakiem Szpitala Uniwersyteckiego Kobe objęło 55 pacjentów w wieku 50-80 lat, podzielonych na grupę otrzymującą lidokainę (30 osób) i grupę placebo (25 osób). Głównym celem było określenie wpływu dożylnego podania lidokainy w dawce 1,5 mg/kg na czas pojawienia się działania i czas trwania działania rokuroniumu w dawce 0,4 mg/kg. Wyniki badania nie wykazały istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie czasu pojawienia się działania ani czasu trwania działania rokuroniumu. Średni czas pojawienia się działania wynosił 368 sekund w grupie lidokainy i 314,8 sekund w grupie placebo. Badanie potwierdziło bezpieczeństwo stosowania lidokainy przed podaniem rokuroniumu podczas znieczulenia ogólnego, co ma szczególne znaczenie w przypadkach stosowania mniejszych dawek rokuroniumu do kontroli dróg oddechowych z użyciem urządzeń nadgłośniowych.

Bibliografia

TAKEBE SAWAKO, TAGUCHI SHINYA, OBATA NORIHIKO and MIZOBUCHI SATOSHI. Effect of Intravenous Lidocaine on Rocuronium: A Randomized Controlled Trial. Kobe Journal of Medical Sciences 2025, 70(4), E143-E151. DOI: https://doi.org/10.24546/0100493127.