Opóźniona rekonstrukcja ACL zmniejsza stan zapalny i wspiera gojenie

Czy opóźniona rekonstrukcja ACL poprawia gojenie stawu?

Badanie kohortowe przeprowadzone na modelu szczurzym wykazało, że opóźnienie rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego (ACLR) z 3 do 14 dni po urazie oraz zastosowanie perioperacyjnej terapii adenozyną, lidokainą i magnezem (ALM) może poprawić procesy gojenia stawu i zmniejszyć odpowiedź zapalną.

Badacze wykorzystali model uszkodzenia ACL i rekonstrukcji u samców i samic szczurów Sprague-Dawley, porównując wczesną (3 dni po urazie) i opóźnioną (14 dni po urazie) interwencję chirurgiczną. Zwierzęta przydzielono do grupy otrzymującej ALM (adenozynę, lidokainę i Mg²⁺) lub kontrolnej (sól fizjologiczna). Oceniano parametry kliniczne, odpowiedź zapalną systemową, gojenie przeszczepu oraz zmiany degeneracyjne chrząstki stawowej w okresie 28 dni po operacji.

Czy czas operacji i płeć wpływają na odpowiedź zapalną?

Opóźnienie operacji ACLR do 14 dni po urazie skutkowało zmniejszeniem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej zarówno u samców, jak i samic, co przejawiało się niższą mobilizacją neutrofili i monocytów oraz redukcją stężenia mediatorów zapalnych (IL-1β, MCP-1) w porównaniu z wczesną rekonstrukcją. Ponadto, w grupach z opóźnioną operacją obserwowano szybszy powrót do wyjściowej masy ciała, zmniejszenie bólu i obrzęku stawu oraz poprawę parametrów chodu.

Zaobserwowano istotne różnice międzypłciowe w odpowiedzi immunologiczno-zapalnej i procesach naprawczych. Samice wykazywały szybsze ustępowanie ostrej fazy zapalnej po urazie ACL, a gojenie przeszczepu i naprawa tkanek stawu były bardziej zaawansowane niż u samców, niezależnie od terminu operacji. Już 2 dni po urazie (przed wczesną rekonstrukcją) u samic poziomy neutrofili i mediatorów zapalnych wróciły do wartości wyjściowych, podczas gdy u samców utrzymywała się podwyższona liczba neutrofili (1,9-krotnie) oraz stężenie MCP-1 (2-krotnie).

Jak terapia ALM wpływa na procesy naprawcze?

Perioperacyjna terapia ALM modulowała odpowiedź zapalną w sposób zależny od płci. U samców ALM zmniejszała liczbę krążących neutrofili i komórek NK oraz stężenie MCP-1, jednocześnie zwiększając poziomy przeciwzapalnej IL-4. U samic ALM zwiększała liczbę komórek NK o działaniu immunoregulacyjnym i obniżała poziom IP-10, sugerując zmniejszoną rekrutację monocytów i aktywowanych limfocytów. Terapia ALM wywoływała przejściowy wzrost IL-6 (3,1-krotny) u samców, co wskazuje na wzmocnienie ostrej fazy odpowiedzi na zabieg chirurgiczny.

W 28. dniu po operacji, w grupach otrzymujących ALM obserwowano zmniejszone stężenie mediatorów zapalnych (TNF-α, IL-1β) w płynie stawowym oraz bardziej zaawansowane gojenie przeszczepu ACL, co przejawiało się lepszą orientacją włókien kolagenowych, obecnością włókien Sharpeya i poprawioną integracją kość-przeszczep. Ponadto, ALM zwiększała liczbę komórek arginaza I-pozytywnych, wskazujących na obecność komórek MDSC (myeloid-derived suppressor cells) i makrofagów M2 o działaniu naprawczym.

Na poziomie molekularnym, po opóźnionej rekonstrukcji, u samców leczonych ALM obserwowano zmniejszoną ekspresję markerów syntezy macierzy pozakomórkowej (Tgfb1, 6,8-krotnie; Fgf1, 17,3-krotnie; Timp1, 2,2-krotnie) do poziomów porównywalnych z natywną tkanką ACL. Histologicznie odpowiadało to zwężeniu interfejsu naczyniowo-włóknistego, zwiększonej degeneracji śluzowej i obecności komórek o wrzecionowatych jądrach w tkance przeszczepu. U samic leczonych ALM zaobserwowano zmniejszoną ekspresję Tgfb1 (8,7-krotnie) i Fgf1 (7-krotnie), co wskazuje na bardziej zaawansowany etap przebudowy i dojrzewania przeszczepu.

W odniesieniu do chrząstki stawowej, u samic ekspresja Timp1 (inhibitora aktywności katabolicznej Mmp13) była 9,8-krotnie wyższa po opóźnionej rekonstrukcji w porównaniu z wczesną. Terapia ALM zmniejszała ekspresję Timp1 (7,1-krotnie) i Tgfb1 (20,4-krotnie) u samic po opóźnionej rekonstrukcji, co sugeruje mniejszą potrzebę aktywacji chondrocytów i proliferacji. Histologicznie obserwowano łagodne zmiany degeneracyjne w chrząstce stawowej obu płci, choć wyniki OARSI były nieco lepsze w grupach ALM po opóźnionej rekonstrukcji.

Jakie wnioski i ograniczenia wynikają z badania?

Badanie sugeruje, że opóźnienie operacji ACLR może przynieść korzyści kliniczne poprzez zmniejszenie ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i poprawę procesów gojenia stawu. Terapia ALM, poprzez modulację immunologiczno-zapalną, może stanowić obiecującą strategię wspomagającą ochronę całego stawu i zmniejszającą ryzysko rozwoju pooperacyjnej osteoartrozy pourazowej.

Ograniczenia badania obejmują model zwierzęcy, krótki okres obserwacji (28 dni) oraz otwartą metodę operacyjną zamiast artroskopowej stosowanej klinicznie. Brak oceny biomechanicznej wytrzymałości przeszczepu stanowi dodatkowe ograniczenie, gdyż dojrzałość przeszczepu i osteointegracja osiągane są między 6 a 15 tygodniem po implantacji. Konieczne są dalsze badania kliniczne, aby potwierdzić bezpieczeństwo i skuteczność terapii ALM u pacjentów poddawanych rekonstrukcji ACL.

Podsumowanie

Badanie kohortowe na modelu szczurzym wykazało, że opóźnienie rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego z 3 do 14 dni po urazie oraz zastosowanie perioperacyjnej terapii adenozyną, lidokainą i magnezem może znacząco poprawić procesy gojenia stawu i zmniejszyć odpowiedź zapalną. Opóźniona interwencja chirurgiczna skutkowała obniżeniem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej u obu płci, co przejawiało się zmniejszoną mobilizacją neutrofili i monocytów oraz redukcją stężenia mediatorów zapalnych. Badanie ujawniło istotne różnice międzypłciowe w odpowiedzi immunologiczno-zapalnej, przy czym samice wykazywały szybsze ustępowanie ostrej fazy zapalnej i bardziej zaawansowane gojenie przeszczepu niż samce. Terapia ALM modulowała odpowiedź zapalną w sposób zależny od płci, u samców zmniejszając liczbę neutrofili i komórek NK oraz podwyższając poziom przeciwzapalnej IL-4, natomiast u samic zwiększając liczbę komórek NK o działaniu immunoregulacyjnym. W 28. dniu po operacji w grupach otrzymujących ALM obserwowano zmniejszone stężenie mediatorów zapalnych w płynie stawowym, bardziej zaawansowane gojenie przeszczepu ACL z lepszą orientacją włókien kolagenowych oraz obecność komórek o działaniu naprawczym. Na poziomie molekularnym terapia ALM normalizowała ekspresję markerów syntezy macierzy pozakomórkowej do poziomów porównywalnych z natywną tkanką ACL, co wskazuje na bardziej zaawansowany etap przebudowy i dojrzewania przeszczepu. Wyniki sugerują, że opóźnienie operacji ACLR w połączeniu z terapią ALM może stanowić obiecującą strategię zmniejszającą ryzyko rozwoju pooperacyjnej osteoartrozy pourazowej, choć konieczne są dalsze badania kliniczne ze względu na ograniczenia związane z modelem zwierzęcym i krótkim okresem obserwacji.