Nowy system ko-dostarczania leków w leczeniu SSNHL z szumem usznym

Czy nowa strategia dostarczania leków może zmienić leczenie SSNHL z szumem usznym?

Nagła głuchota czuciowo-nerwowa (SSNHL) stanowi rosnący problem zdrowotny, szczególnie wśród młodych pacjentów, u których choroba znacząco wpływa na funkcjonowanie zawodowe i jakość życia. Towarzyszący szum uszny i zawroty głowy dodatkowo pogłębiają obciążenie psychiczne chorych. Obecny standard leczenia – wysokie dawki kortykosteroidów podawane doustnie lub w iniekcjach przezprzepońkowych – boryka się z istotnymi ograniczeniami: niską biodostępnością, koniecznością powtarzanych podań i szybkim drenażem przez trąbkę Eustachiusza.

Badacze z Chinese Academy of Medical Sciences opracowali innowacyjny system ko-dostarczania leków, łączący mikrokryształy deksametazonu (DEX MCs) z lidokainą zainkapsulowaną w niesferycznych mikrocząstkach PLGA (LPNMs), zawieszonych w roztworze hialuronianu sodu. Wyniki badania przedklinicznego opublikowane w Animal Models and Experimental Medicine sugerują, że taka konstrukcja może znacząco wydłużyć czas działania leków w uchu wewnętrznym przy jednoczesnej redukcji częstości podawania.

Jak zbudowano system ko-dostarczania DEX i lidokainy?

Autorzy wykorzystali technikę precypitacji do otrzymania diamentopodobnych mikrokryształów deksametazonu o wymiarach 4,1–7,5 µm (długość boku) i grubości 0,4–0,6 µm. Lidokainę zainkapsulowano metodą podwójnej emulsji z odparowaniem rozpuszczalnika w biodegradowalnych cząstkach PLGA o nieregularnym, dyskowatym kształcie (98,4–231,7 µm). Kluczową modyfikacją była optymalizacja ładunku lekowego przez dodanie lidokainy do roztworu alkoholu poliwinylowego (PVA), co zmniejszyło gradient stężeń między fazą olejową a wodną.

Efektem była spektakularna poprawa parametrów enkapsulacji: drug loading wzrósł z 5,6% do 22,0%, a encapsulation efficiency z 17,7% do 83,8%. Badania metodą DSC wykazały, że lidokaina działa jako plastyfikator w matrycy PLGA – temperatura zeszklenia (T_g) spadła z 46,9°C (czysty PLGA) do zaledwie 25,2°C przy wysokim ładunku lekowym, co wskazuje na stan wysoko elastyczny w temperaturze ciała.

System finalny powstał przez zmieszanie DEX MCs i LPNMs w roztworze hialuronianu sodu (0,2% w/w). Mikroskopia elektronowa potwierdziła, że mniejsze kryształy DEX stabilnie przylegają do chropowatej powierzchni większych cząstek PLGA, tworząc strukturę przypominającą „lotniskowiec” – DEX rozpuszcza się z powierzchni, podczas gdy lidokaina uwalnia się z wnętrza nośnika polimerowego.

Jakie profile uwalniania leków osiągnięto in vitro?

Badania kinetyki uwalniania in vitro (PBS pH 7,4, 37°C, 36 h) wykazały wyraźne różnice między komponentami systemu. DEX z mikrokryształów – zarówno w formie pojedynczej, jak i w kombinacji z LPNMs – charakteryzował się szybkim rozpuszczaniem w pierwszych 4 godzinach i niemal całkowitą dysocjacją po 24 h. Profil ten pozostawał stabilny niezależnie od obecności innych składników, co potwierdza przewidywalność farmakokinetyczną DEX MCs.

Lidokaina wykazała dramatycznie odmienne zachowanie w zależności od formy podania. Wolna lidokaina uwalniała się gwałtownie w ciągu pierwszych 8 h, podczas gdy z LPNMs – jedynie 45,2% po 36 h, a z systemu kombinowanego – 53,0% w tym samym czasie. Analiza metodą modelu Ritger-Peppas wykazała, że uwalnianie lidokainy z LPNMs kontrolowane jest dyfuzją Ficka (wykładnik n = 0,21), co potwierdza mechanizm kontrolowanego uwalniania.

Najlepsze dopasowanie danych eksperymentalnych uzyskano dla równania Weibulla we wszystkich grupach, co wskazuje na złożony, wieloetapowy mechanizm uwalniania leków z systemów mikrocząstkowych.

Jak długo utrzymują się leki w perylimfie po iniekcji przezprzepońkowej?

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono na 54 świnkach morskich (108 uszu) po pojedynczej iniekcji przezprzepońkowej (IT, 0,15 mL). Próbki perylimfy (5 µL) pobierano w punktach czasowych od 0,5 h do 5 dni i analizowano metodą HPLC.

Dla deksametazonu obserwowano dwufazowy profil: maksymalne stężenie w grupie DEX MCs osiągnięto po 0,5 h (175,4 ± 67,5 µg/mL), następnie stopniowy spadek do 10,3 ± 6,4 µg/mL po 24 h – gdzie lek przestawał być wykrywalny. System kombinowany DEX MCs + LPNMs wykazał niższe C_max (125,7 ± 43,8 µg/mL po 0,5 h), ale wydłużony czas wykrywalności: DEX utrzymywał się w perylimfie przez 120 godzin, osiągając 1,2 ± 0,1 µg/mL w ostatnim punkcie pomiarowym.

Profil lidokainy ujawnił kluczową zaletę enkapsulacji. Wolny chlorowodorek lidokainy generował gwałtowny, trzykrotny wzrost stężenia między 0,5 h (301,1 ± 166,0 µg/mL) a 1 h (910,6 ± 142,2 µg/mL), po czym następował szybki spadek – lek przestawał być wykrywalny już po 8 h. System LPNMs dawał łagodniejszy profil: C_max = 111,2 ± 49,8 µg/mL przy 1 h, z wykrywalnością przedłużoną do 12 h (4,4 ± 1,1 µg/mL).

Parametr C_max/AUC – wskaźnik szybkości absorpcji – wyniósł 0,3 dla wolnej lidokainy vs 0,2 dla systemu kombinowanego, potwierdzając wolniejsze i bardziej kontrolowane uwalnianie z LPNMs.

Jak system zachowuje się na błonie okrągłej po podaniu?

Analiza mikroskopowa błony okrągłej (RWM) godzinę po iniekcji IT ujawniła korzystną dystrybucję obu komponentów. DEX MCs – podane solo – rozmieszczały się równomiernie i szeroko na RWM bez aglomeracji. W grupie kombinowanej zarówno LPNMs, jak i mikrokryształy DEX osadzały się w zagłębieniu okienka okrągłego; większość DEX MCs pozostawała na powierzchni dyskowatych cząstek PLGA, choć niewielka frakcja ulegała rozproszeniu na RWM.

Kluczowym mechanizmem stabilizacji systemu okazał się hialuronian sodu. W czystej wodzie DEX MCs, LPNMs i system kombinowany wytrącały się już po 45, 5 i 45 minutach. W roztworze hialuronianu sodu czasy te wydłużyły się odpowiednio do 9 h, 45 min i 90 minut dla systemu kombinowanego. Zwiększona lepkość roztworu zapobiega agregacji mikrocząstek i promuje równomierne rozproszenie oraz interakcje między DEX MCs a LPNMs.

Ponieważ rozmiary zarówno DEX MCs (4–8 µm), jak i LPNMs (100–230 µm) przekraczają wielkość porów przepuszczalności RWM, system działa jako depot lekowy po stronie ucha środkowego, z którego substancje czynne stopniowo przenikają do układu limfatycznego ucha wewnętrznego. Wydłużona retencja na RWM znacząco redukuje częstość podań i straty leku przez trąbkę Eustachiusza.

Czy system wykazuje dobrą biokompatybilność w uchu wewnętrznym?

Ocenę histologiczną przeprowadzono 5 dni po iniekcji IT. We wszystkich grupach eksperymentalnych (kontrola, DEX MCs, LPNMs, system kombinowany) struktury ucha wewnętrznego zachowały prawidłową morfologię bez cech istotnej reakcji zapalnej.

Przekroje prążka naczyniowego (stria vascularis) wykazały dobrze zdefiniowane jądra komórkowe i gęste prążkowanie, bez obrzęku komórek w przestrzeń endolimfatyczną. Tunele Cortiego pozostały drożne, a komórki zwojowe spiralne (SGCs) nie wykazywały degeneracji ani demielinizacji. Mikroskopia elektronowa potwierdziła integralność zarówno wewnętrznych, jak i zewnętrznych komórek włoskowatych we wszystkich zakrętach ślimaka (podstawny, drugi, trzeci) – stereocilia układały się regularnie, bez oznak oderwania lub uszkodzenia.

„Wyniki wykazały, że DEX MCs i LPNMs nie powodują istotnych zmian histologicznych w uchu wewnętrznym i wykazują dobrą biokompatybilność” – podsumowują autorzy. To kluczowe dla bezpieczeństwa przyszłych zastosowań klinicznych, szczególnie że system zawiera biodegradowalny polimer PLGA – szeroko stosowany w zatwierdzonych produktach medycznych.

Jakie unikalne cechy wyróżniają ten system dostarczania leków?

Niesferyczna geometria obu komponentów systemu stanowi celowy zabieg inżynieryjny. Diamentopodobne DEX MCs i dyskowate LPNMs wykazują przewagę nad sferycznymi odpowiednikami w kilku aspektach: unikają fagocytozy, zapewniają specyficzny transport wewnątrzkomórkowy i – co najważniejsze – wykazują wydłużoną retencję na RWM. Chropowata powierzchnia LPNMs sprzyja adhezji mniejszych kryształów DEX przez fizyczne wstawienie i obstrukcję, redukując ryzyko oderwania.

Niezwykle niska temperatura zeszklenia LPNMs przy wysokim ładunku lidokainy (T_g = 25,2°C) wskazuje, że cząstki znajdują się w stanie łatwo odkształcalnym i wysoko elastycznym w temperaturze ciała świnki morskiej czy człowieka. Otwiera to potencjalne zastosowania wykraczające poza dostarczanie leków do ucha – np. w systemach opartych na cząstkach przełączających kształt (shape-switchable particles).

Autorzy zwracają uwagę na intrygujące zjawisko: mimo że DEX MCs wykazują stabilny profil rozpuszczania niezależnie od otoczenia (hialuronian sodu, LPNMs, mikrokryształy kwasu liponowego), mogą modyfikować kinetykę uwalniania innych leków w zależności od ich właściwości fizykochemicznych. W tym badaniu obecność DEX MCs nieznacznie przyspieszyła uwalnianie lidokainy z LPNMs (53,0% vs 45,2% po 36 h).

Zaskakująco wysokie stężenie DEX w perylimfie – około 43-krotnie wyższe niż w poprzednich badaniach autorów (4,1 ± 2,5 µg/mL) przy tej samej dawce 5 mg/mL – przypisano zwiększonej przepuszczalności RWM wspomaganej przez hialuronian sodu. Mechanizm tego efektu wymaga dalszych badań, ale może mieć istotne znaczenie kliniczne.

Co to oznacza dla praktyki otolaryngologicznej?

System DEX MCs + LPNMs adresuje kluczowe ograniczenia obecnych strategii leczenia SSNHL z szumem usznym. Wydłużenie obecności DEX w perylimfie do 5 dni po pojedynczej iniekcji może radykalnie zmniejszyć częstość podań – z codziennych lub co 2-3 dni do potencjalnie jednej iniekcji tygodniowo. Poprawa współpracy pacjentów i redukcja dyskomfortu związanego z powtarzanymi procedurami to oczywiste korzyści.

Kontrolowane uwalnianie lidokainy z LPNMs eliminuje gwałtowne skoki stężenia (C_max = 910 µg/mL przy wolnej postaci vs 111 µg/mL w systemie), co może zmniejszyć ryzyko toksyczności miejscowej i działań niepożądanych. Jest to szczególnie istotne, ponieważ lidokaina – mimo szerokiego stosowania w leczeniu szumu usznego – może wywoływać zawroty głowy, nudności czy przejściowe pogorszenie słuchu przy wysokich stężeniach miejscowych.

Potencjał synergistyczny kombinacji DEX + lidokaina został już wcześniej udokumentowany w różnych kontekstach klinicznych (np. blokada splotu ramiennego, leczenie SIT). System autorów dostarcza obie substancje z jednego źródła, z komplementarnymi profilami farmakokinetycznymi: szybkie działanie przeciwzapalne DEX (peak 0,5 h) i przedłużone działanie przeciwszumowe lidokainy (wykrywalna do 12 h).

Grupa docelowa to przede wszystkim pacjenci z SSNHL powikłaną szumem usznym – populacja, w której monoterapia kortykosteroidami często nie wystarcza. System może być szczególnie wartościowy u chorych młodych, aktywnych zawodowo, gdzie szybki powrót do funkcjonowania i minimalizacja liczby wizyt ma wysoką wartość.

Jakie wyzwania stoją przed wdrożeniem klinicznym?

Autorzy otwarcie wskazują na szereg barier, które należy pokonać przed translacją do kliniki. Po pierwsze, wszystkie dane farmakokinetyczne i bezpieczeństwa pochodzą z modelu świnki morskiej – różnice anatomiczne i fizjologiczne między świnkami a ludźmi (objętość ucha środkowego, grubość RWM, skład perylimfy) mogą wpływać na skuteczność systemu u pacjentów.

Po drugie, brakuje danych farmakodynamicznych. Choć system wykazuje korzystne właściwości farmakokinetyczne i biokompatybilność histologiczną, nie przeprowadzono funkcjonalnych testów słuchu (ABR, DPOAE) ani obiektywnej oceny szumu usznego u zwierząt po podaniu leku. „Dalsze badania skupią się na ocenie farmakodynamicznej in vivo” – zapowiadają autorzy.

Kwestie technologiczne obejmują skalowalność produkcji (szczególnie LPNMs metodą podwójnej emulsji), powtarzalność parametrów fizykochemicznych między seriami oraz długoterminową stabilność gotowego produktu. System wymaga przechowywania w roztworze hialuronianu sodu, co może stwarzać wyzwania logistyczne.

Wreszcie, długoterminowe bezpieczeństwo – w tym potencjalne skutki wielokrotnych podań, degradacja in vivo cząstek PLGA i wpływ produktów degradacji na struktury ucha wewnętrznego – wymaga systematycznych badań przedklinicznych i wczesnych faz klinicznych.

Niemniej, koncepcja „lotniskowca” lekowego – gdzie mniejsze kryształy są transportowane na powierzchni większych nośników polimerowych – stanowi interesujący paradygmat dla przyszłych systemów ko-dostarczania w otologii i poza nią. Autorzy sugerują możliwość adaptacji platformy do innych kombinacji leków i schorzeń ucha wewnętrznego.

Czy warto kontynuować rozwój tej strategii terapeutycznej?

System DEX MCs + LPNMs w roztworze hialuronianu sodu reprezentuje przemyślane podejście inżynieryjne do problemu krótkotrwałego działania leków w uchu wewnętrznym. Pięciokrotne wydłużenie obecności deksametazonu (do 120 h) i kontrolowane uwalnianie lidokainy (do 12 h) po pojedynczej iniekcji przezprzepońkowej to istotny postęp względem obecnych opcji terapeutycznych. Stabilna retencja na błonie okrągłej, brak toksyczności histologicznej i możliwość redukcji częstości podań czynią system obiecującym kandydatem do dalszych badań.

Kluczowe będzie potwierdzenie efektów farmakodynamicznych – czy wydłużona ekspozycja na leki faktycznie przekłada się na lepszą poprawę słuchu i redukcję szumu usznego w modelach zwierzęcych. Równie istotna jest ocena, czy unikanie gwałtownych skoków stężenia lidokainy rzeczywiście poprawia profil bezpieczeństwa w porównaniu z konwencjonalnym podaniem.

Dla klinicystów zajmujących się SSNHL z szumem usznym system oferuje potencjalną alternatywę dla powtarzanych iniekcji wolnych leków. Choć droga do wdrożenia klinicznego jest długa, innowacyjna platforma ko-dostarczania oparta na geometrycznie kontrolowanych mikrocząstkach zasługuje na uwagę jako możliwe rozwiązanie frustrującego problemu współpracy i niewystarczającej biodostępności w terapii schorzeń ucha wewnętrznego.