Czy MOF mogą rewolucjonizować dostarczanie leków?
Badanie eksperymentalne zaprezentowane przez zespół badawczy koncentruje się na wykorzystaniu metal-organicznych szkieletów (MOF) jako nośników substancji leczniczych, ze szczególnym uwzględnieniem struktury ZIF-8 (zeolitic imidazolate framework-8) do kontrolowanego dostarczania lidokainy w terapii raka piersi. Materiały typu MOF zyskują coraz większe zainteresowanie ze względu na ich wyjątkową kombinację wszechstronności strukturalnej, dużej powierzchni i porowatości, co czyni je odpowiednimi do szerokiego zakresu zastosowań biomedycznych, w tym magazynowania gazów, katalizy i zastosowań biomedycznych.
ZIF-8 wyróżnia się wśród innych MOF wyjątkową stabilnością chemiczną i termiczną oraz doskonałą biokompatybilnością. Składa się z ligandów imidazolowych skoordynowanych z jonami cynku, tworząc wysoce konfigurowalną strukturę o dużej powierzchni i porowatej budowie, idealną do selektywnej adsorpcji i enkapsulacji zarówno cząsteczek zanieczyszczeń, jak i aktywnych farmakologicznie związków. Szczególnie istotną cechą ZIF-8 jest jego wrażliwość na pH, co umożliwia uwalnianie substancji w odpowiedzi na bodźce środowiskowe, takie jak kwaśne mikrośrodowisko komórek nowotworowych.
- Wysoka stabilność chemiczna i termiczna
- Doskonała biokompatybilność
- Duża powierzchnia właściwa (1813 m² g⁻¹)
- Wrażliwość na pH – selektywne uwalnianie leku w środowisku kwaśnym
- Efektywność ładowania lidokainy na poziomie 14% wagowych
Jak zoptymalizowano syntezę i ładowanie lidokainy?
Badacze przeprowadzili syntezę hydrotermalną ZIF-8, uzyskując jednorodne kryształy o wielkości około 150 nm. Materiał charakteryzował się wysoką powierzchnią właściwą (1813 m² g⁻¹) mierzoną metodą BET, co potwierdziło jego doskonałe właściwości morfologiczne. Następnie zoptymalizowano proces ładowania lidokainy do porów krystalicznych ZIF-8, stosując innowacyjne podejście polegające na obniżeniu temperatury do 0°C w celu zmniejszenia rozpuszczalności leku i zwiększenia efektywności jego wprowadzania do struktury MOF.
Spośród testowanych rozpuszczalników (metanol, acetonitryl i heksan) najwyższą efektywność ładowania, wynoszącą około 14% wagowych, osiągnięto przy użyciu heksanu. Taka zawartość leku odpowiada w przybliżeniu obecności jednej cząsteczki lidokainy na porę ZIF-8, co wskazuje na dobry ogólny proces ładowania. Kompleks lidokaina@ZIF-8 został następnie poddany szczegółowej charakteryzacji za pomocą różnych technik, w tym dyfrakcji rentgenowskiej proszku (XRPD), spektroskopii ATR-MIR oraz analizy termograwimetrycznej (TGA), które potwierdziły zachowanie krystaliczności ZIF-8 i skuteczne zamknięcie lidokainy w porach materiału.
Czy profil uwalniania leku jest zależny od pH?
Kluczowym aspektem badania było określenie profilu uwalniania leku w różnych warunkach pH. Wyniki wykazały wyraźnie odmienne zachowanie uwalniania lidokainy w zależności od pH środowiska. W środowisku kwaśnym (pH = 5,5), typowym dla mikrośrodowiska nowotworowego, 94% leku zostało uwolnione w ciągu 24 godzin, osiągając plateau po 36 godzinach z całkowitym uwolnieniem na poziomie 95,7%. Natomiast w warunkach fizjologicznych (pH = 7,4) w tym samym okresie uwolniono tylko 67% zamkniętej lidokainy, a do osiągnięcia podobnego poziomu uwolnienia potrzebny był okres 7 dni.
Badania in vitro na komórkach raka piersi MDA-MB-231 wykazały, że kompleks lidokaina@ZIF-8 w stężeniu 0,01 mg ml⁻¹ znacząco zmniejszał żywotność komórek nowotworowych w sposób zależny od czasu. Po 24 godzinach leczenia nie zaobserwowano istotnych różnic w porównaniu z samą lidokainą, czystym ZIF-8 lub kontrolą. Jednak po 48 godzinach zaobserwowano tendencję do zmniejszenia żywotności komórek w porównaniu z kontrolą (p = 0,0884) i samym ZIF-8 (p = 0,0710), a znaczący spadek w porównaniu z samą lidokainą. Po 72 godzinach leczenie kompleksem lidokaina@ZIF-8 wykazało istotne statystycznie zmniejszenie żywotności komórek w porównaniu ze wszystkimi grupami kontrolnymi.
Wyniki te sugerują zależne od czasu uwalnianie leku, prawdopodobnie skorelowane z poziomem pH w mikrośrodowisku guza, co potwierdza dane zebrane z wcześniej opisanych testów uwalniania. Interesujący jest fakt opóźnienia między uwalnianiem leku obserwowanym w warunkach laboratoryjnych a efektem biologicznym – maksymalny efekt na komórki nowotworowe osiągnięto dopiero po 72 godzinach, mimo że pełne uwolnienie leku w pH 5,5 nastąpiło już po 36 godzinach. Może to wynikać z różnic w wartościach pH środowiska komórkowego w porównaniu z roztworem testowym lub z dynamiki interakcji lek-komórka.
- 94% leku uwolnione w środowisku kwaśnym (pH 5,5) w ciągu 24h
- 67% leku uwolnione w środowisku fizjologicznym (pH 7,4) w ciągu 24h
- Znaczące zmniejszenie żywotności komórek nowotworowych po 72h
- Wyższa skuteczność w porównaniu z wolną lidokainą
- Potencjał do zmniejszenia dawki leku przy zachowaniu efektywności
Czy lidokaina@ZIF-8 to perspektywa kliniczna?
Warto podkreślić, że wcześniejsze badania wykazały, iż lidokaina indukuje zmiany metabolomiczne w profilu komórek raka piersi oraz apoptozę poprzez ekspresję VDAC1. Ponadto zaobserwowano, że lidokaina może hamować wzrost komórek nowotworowych poprzez blokowanie napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Chociaż mechanizm działania lidokainy w leczeniu raka piersi nie jest jeszcze w pełni wyjaśniony, prezentowane badanie stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia potencjału tego leku w terapii przeciwnowotworowej.
Badanie to ma istotne implikacje kliniczne, wskazując na potencjał wykorzystania systemu lidokaina@ZIF-8 w terapii raka piersi. Mimo stosunkowo niskiej zawartości lidokainy (14% wagowych), jej efekt był znacznie wyższy w porównaniu z taką samą ilością wolnego leku. Sugeruje to, że kontrolowane uwalnianie leku w odpowiedzi na kwaśne mikrośrodowisko guza może zwiększyć skuteczność terapeutyczną przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki leku, co potencjalnie może ograniczyć efekty uboczne.
Autorzy podkreślają, że konieczne są dalsze badania w celu pełnego zrozumienia mechanizmu działania lidokainy w leczeniu raka piersi oraz oceny skuteczności i bezpieczeństwa systemu lidokaina@ZIF-8 przed przejściem do badań in vivo. Niemniej jednak, przedstawione wyniki stanowią obiecujący krok w kierunku opracowania bardziej ukierunkowanych i efektywnych terapii przeciwnowotworowych z wykorzystaniem zaawansowanych systemów dostarczania leków.
Podsumowanie
Przedstawione badanie koncentruje się na innowacyjnym wykorzystaniu metal-organicznych szkieletów (MOF), w szczególności struktury ZIF-8, jako nośnika lidokainy w terapii raka piersi. ZIF-8 wykazuje wyjątkową stabilność i biokompatybilność, a jego wrażliwość na pH umożliwia selektywne uwalnianie leku w kwaśnym środowisku komórek nowotworowych. W badaniu osiągnięto 14% efektywność ładowania lidokainy, wykorzystując heksan jako rozpuszczalnik. Testy wykazały, że w środowisku kwaśnym (pH 5,5) następuje szybsze uwalnianie leku (94% w ciągu 24h) w porównaniu do środowiska fizjologicznego. Badania in vitro na komórkach raka piersi MDA-MB-231 potwierdziły skuteczność kompleksu lidokaina@ZIF-8, który znacząco zmniejszał żywotność komórek nowotworowych po 72 godzinach. Wyniki sugerują potencjał terapeutyczny tego rozwiązania, choć konieczne są dalsze badania przed rozpoczęciem testów klinicznych.
