Kompatybilność leków z PN w NICU – insulina i lidokaina ryzykowne

Czy jednoczesne podawanie PN i leków dożylnych w NICU jest bezpieczne?

Jednoczesne podawanie żywienia pozajelitowego (PN) i leków dożylnych przez ten sam lumen cewnika to powszechna praktyka w oddziałach intensywnej terapii noworodka (NICU), wymuszona ograniczonym dostępem żylnym u krytycznie chorych niemowląt. Niekompatybilność między roztworami PN a lekami dożylnymi może jednak prowadzić do tworzenia się cząstek, stanowiących potencjalne zagrożenie – od zatorowości naczyń płucnych po ziarniniak tętnicy płucnej przy długotrwałych infuzjach. Nowe badanie opublikowane w European Journal of Hospital Pharmacy przybliża odpowiedź na pytanie, które leki można bezpiecznie łączyć z neonatalnymi roztworami PN.

Zespół z University Medical Centre Utrecht (Holandia) przeprowadził systematyczne testy kompatybilności czterech popularnych leków dożylnych – insuliny aspart, lidokainy, alprostadilu i wankomycyny – z czterema wariantami lokalnie przygotowanych indywidualizowanych roztworów PN dla noworodków. Badanie objęło zarówno standardowe roztwory PN 1 (wysokie stężenie elektrolitów) i PN 2 (niskie stężenie elektrolitów), jak i ich warianty z różną zawartością glukozy: 0% oraz 30% w/w.

Jak przeprowadzono testy kompatybilności?

Autorzy zastosowali kompleksową metodologię oceny fizycznej kompatybilności, łącząc trzy rodzaje testów: inspekcję widocznych cząstek (zgodnie z Farmakopea Europejską Ph. Eur. 2.9.20), pomiar pH oraz kluczowy test subwidocznych cząstek metodą Light Obscuration (Ph. Eur. 2.9.19). Wszystkie kombinacje przygotowano w stosunku 1:1 w sterylnych szklanych fiolkach typu 1, a pomiary wykonano bezpośrednio po zmieszaniu (T=0), po 1 godzinie (T=1) oraz po 4 godzinach (T=4).

Kluczowym elementem badania było zastosowanie testu subwidocznych cząstek z użyciem systemu AccuSizer A2000. Badacze przyjęli kryterium Test 1.B, który ustala limit 6000 cząstek ≥10 µm oraz 600 cząstek ≥25 µm na pojemnik o objętości odpowiadającej maksymalnej dawce podawanej noworodkowi (24 mL dla insuliny i alprostadilu, 10 mL dla wankomycyny, 52 mL dla lidokainy). Roztwory uznano za fizycznie kompatybilne, jeśli nie wykazywały widocznych cząstek i spełniały kryteria Test 1.B we wszystkich punktach czasowych.

Stężenia badanych leków odpowiadały praktykom klinicznym: insulin aspart 1 IU/mL (z albuminą ludzką 2 mg/mL), lidokaina 7,5 mg/mL, alprostadil 20 µg/mL, wankomycyna 10 mg/mL. Każdy lek rozcieńczano w odpowiednim roztworze zgodnie ze standardami NICU – insulinę w 0,9% NaCl, pozostałe leki w 5% glukozie.

Które leki okazały się kompatybilne z neonatalnym PN?

Wankomycyna i alprostadil wykazały pełną fizyczną kompatybilność ze wszystkimi czterema testowanymi roztworami PN. W teście widocznych cząstek nie zaobserwowano żadnych precypitatów we wszystkich punktach czasowych. Co kluczowe, liczba subwidocznych cząstek pozostała znacznie poniżej progów farmakopeialnych – dla wankomycyny maksymalnie 1325 cząstek ≥10 µm na 10 mL pojemnika (przy limicie 6000), dla alprostadilu maksymalnie 2839,2 cząstek na 24 mL pojemnika.

Wyniki dla wankomycyny są zgodne z wcześniejszymi badaniami Watson i wsp., Veltri i Lee oraz Nezvalova i wsp., które również potwierdziły kompatybilność tego antybiotyku z neonatalnymi roztworami PN. Podobnie, kompatybilność alprostadilu znalazła potwierdzenie w pracach Dice i wsp. oraz Ross i wsp. „Nasze wyniki dostarczają dodatkowych dowodów wspierających bezpieczne jednoczesne podawanie tych leków z PN w warunkach NICU” – podkreślają autorzy.

Pomiary pH wykazały charakterystyczny wzorzec: po zmieszaniu z PN, pH kombinacji przesuwało się w kierunku pH roztworu PN, co wskazuje na jego zdolność buforującą. Dla wankomycyny oznaczało to wzrost pH o około 1,5-2 jednostki (z 3,29 do około 5,0), jednak lek pozostał stabilny w tym zakresie, zgodnie z danymi literaturowymi potwierdzającymi stabilność wankomycyny w szerokim zakresie pH.

Dlaczego insulina i lidokaina stanowią problem?

Insulin aspart i lidokaina utworzyły subwidoczne cząstki przekraczające farmakopeialne limity bezpieczeństwa. Wszystkie kombinacje insuliny przekroczyły próg 6000 cząstek ≥10 µm na pojemnik bezpośrednio po zmieszaniu (T=0). Najbardziej problematyczna okazała się mieszanka insuliny z PN 1-0% w/w glukozy, która wykazała 7468,8 cząstek przy T=0 i nadal przekraczała limit przy T=4 (6108,0 cząstek). Kombinacja z PN 1-30% w/w glukozy pokazała 7852,8 cząstek przy T=0, ale spadła do 2647,2 cząstek przy T=4.

Lidokaina również przekroczyła próg przy T=0 dla obu testowanych roztworów PN 1 (8330,4 i 7701,2 cząstek odpowiednio dla 0% i 30% w/w glukozy), jednak przy T=4 liczba cząstek znacząco spadła (3416,4 i 572 cząstki). Autorzy sugerują, że przejściowe tworzenie cząstek mogło wynikać z początkowego niejednorodnego warstwowania stężeń, które następnie uległo homogenizacji. Teoretycznie, przy pH około 5 (zakres maksymalnej stabilności lidokainy to pH 3-6), lek powinien pozostawać w rozpuszczalnej formie zjonizowanej.

Dla insuliny mechanizm tworzenia cząstek może być bardziej złożony. Zaobserwowano znaczący spadek pH o około 1,08-1,60 jednostki względem pierwotnego roztworu insuliny (pH 6,49). Chociaż badania stabilności wykazały, że insulin aspart pozostaje stabilny przez co najmniej 24 godziny w temperaturze pokojowej nawet przy pH poniżej 5, autorzy hipotezują, że cząstki mogły powstać wskutek agregacji insuliny wywołanej zmianami pH lub reakcjami chemicznymi – hipoteza wymaga jednak dalszych badań.

Co to oznacza dla praktyki w NICU?

Wyniki badania mają bezpośrednie implikacje dla codziennej praktyki w oddziałach intensywnej terapii noworodka. Wankomycyna i alprostadil mogą być bezpiecznie podawane przez ten sam lumen cewnika co PN za pomocą złącza Y-site, bez dodatkowych środków ostrożności. To istotna informacja, szczególnie dla alprostadilu stosowanego w leczeniu krytycznych wrodzonych wad serca, gdzie stabilny dostęp żylny jest priorytetem.

W przypadku insuliny i lidokainy sytuacja wymaga większej ostrożności. Autorzy zalecają rozważenie ryzyka i korzyści w kontekście klinicznym. Dla lidokainy, stosowanej w leczeniu drgawek noworodkowych przez około 28 godzin przy całkowitej objętości 26 mL, ekspozycja na subwidoczne cząstki jest stosunkowo niewielka. Powikłania związane z cząstkami w roztworach dożylnych, takie jak ziarniaki tętnicy płucnej, występują głównie po długotrwałym leczeniu. Przy zastosowaniu dodatkowego filtra 0,2 µm, korzyści z terapii mogą przeważać nad ryzykiem jednoczesnej infuzji.

Dla insuliny jednak, gdzie infuzja może być długotrwała, a całkowita objętość znacząca, ryzyko wymaga szczególnie starannej oceny. „W scenariuszach klinicznych, gdzie nie ma innej opcji niż podawanie lidokainy lub insuliny przez ten sam lumen cewnika co PN przy użyciu złącza Y-site, zalecane jest stosowanie filtra in-line” – podkreślają autorzy badania.

Warto zauważyć, że randomizowane badania kontrolowane wykazały, iż filtry in-line mogą redukować poważne powikłania spowodowane zanieczyszczeniem roztworów infuzyjnych cząstkami u noworodków. To dodatkowy argument za ich rutynowym stosowaniem w przypadkach wątpliwej kompatybilności.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki dalszych prac?

Autorzy otwarcie wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojego badania. Po pierwsze, zastosowany stosunek mieszania 1:1 nie odzwierciedla w pełni dynamicznych warunków rzeczywistego podawania przez złącze Y-site, gdzie szybkości infuzji PN i leków dożylnych mogą się znacząco różnić. Nowsze badania kompatybilności zaczynają stosować klinicznie istotne proporcje oparte na rzeczywistych przepływach. Jednak, jak argumentują badacze, stosunek 1:1 pozostaje wartościowy dla identyfikacji kluczowych ryzyk, takich jak tworzenie cząstek, szczególnie w kontekście zdolności buforującej roztworów PN.

Drugie ograniczenie dotyczy braku testów z emulsjami lipidowymi, które są rutynowo stosowane w NICU. Lipidy podawane są zazwyczaj jako osobna infuzja i łączą się z PN i innymi roztworami poniżej filtra 0,2 µm (który lipidy omijają), ale ich wpływ na kompatybilność wymaga odrębnych badań. Trzecie – nie oceniano stabilności chemicznej poprzez pomiar stężeń leków po zmieszaniu, choć przy krótkich czasach kontaktu charakterystycznych dla podawania Y-site degradacja chemiczna jest mało prawdopodobna.

Kluczowe ograniczenie metodologiczne stanowi brak potrójnych pomiarów dla testów subwidocznych cząstek ze względu na ograniczenia laboratoryjne. Idealnie, wszystkie kombinacje powinny być przygotowane i przetestowane w trzech powtórzeniach, aby wykluczyć czynniki takie jak niezamierzone zanieczyszczenie cząstkami. Ponadto, nie testowano stężeń glukozy między 5% a 15%, które są najczęściej stosowane w praktyce klinicznej, choć badanie dwóch ekstremów (0% i 30% w/w) pozwoliło kompleksowo ocenić wpływ glukozy na stabilność.

Największym wyzwaniem pozostaje jednak różnorodność składów PN, szczególnie w populacji noworodków, gdzie roztwory są często indywidualizowane. To ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Ekstrapolacja do innych formuł PN lub kombinacji leków powinna być prowadzona ostrożnie, uwzględniając takie czynniki jak całkowita objętość, stężenie, rozcieńczalnik i czas infuzji. Potrzebne są dalsze badania z zastosowaniem standaryzowanych metod testowania kompatybilności oraz klinicznie istotnych protokołów, które lepiej odzwierciedlają rzeczywiste warunki podawania.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki NICU?

Badanie dostarcza kluczowych danych dla lekarzy i farmaceutów pracujących w oddziałach intensywnej terapii noworodka. Wankomycyna i alprostadil są fizycznie kompatybilne z indywidualizowanymi neonatalnymi roztworami PN i mogą być bezpiecznie podawane przez ten sam lumen cewnika. Insulin aspart i lidokaina tworzą subwidoczne cząstki przekraczające farmakopeialne progi bezpieczeństwa, co wymaga szczególnej ostrożności – w takich przypadkach zalecane jest stosowanie filtrów in-line.

Wyniki podkreślają znaczenie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści w kontekście klinicznym, uwzględniającej czas trwania terapii, całkowitą objętość podawanego leku oraz dostępność alternatywnych dróg dostępu żylnego. Badanie stanowi fundament dla przyszłych prac nad standaryzacją metod testowania kompatybilności i rozwoju klinicznie istotnych protokołów bezpieczeństwa w NICU.

Różnice w składzie roztworów PN między ośrodkami oraz indywidualizacja terapii żywieniowej noworodków oznaczają, że wyniki tego badania należy traktować jako punkt wyjścia do lokalnych ocen kompatybilności, a nie jako uniwersalne wytyczne. Potrzebne są dalsze badania obejmujące szerszy zakres leków, różne formuły PN oraz warunki podawania Y-site odzwierciedlające rzeczywistą praktykę kliniczną.